PANS Syndrom

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Das PANS-Syndrom (kurz: PANS) ist eine schwere neurologische Erkrankung. Die Abkürzung "PANS" steht für den englischen Begriff Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome. Es handelt sich um ein auf genetischer Grundlage immunologisch verursachtes Krankheitsbild mit neuropsychiatrischen, metabolischen und systemischen Symptomen. Typisch und diagnostisch wegweisend für PANS ist ein blitzartiger (foudroyanter) Krankheitsbeginn im zeitlichen Zusammenhang mit einer Infektionskrankheit oder sonstigen starken Stimulationen des Immunsystems im Kindes- und Jugendalter. Dennoch ist PANS keine Kinderkrankheit, sondern betrifft ebenso Erwachsene.[1] Das Einsetzen des ersten Schubs liegt jedoch stets im Kindes- und Jugendalter. Anfangs verläuft PANS schwankend mit symptomfreien Phasen. Bei einer Chronifizierung kann es im Erwachsenenalter zu einer chronisch-progredienten Eskalation der Symptomatik mit bleibenden Schäden bis hin zur Schwerbehinderung kommen.[2] Von einer erblichen Grundlage im Sinne einer Voraussetzung für PANS geht man aus.[3][4][5][6][7][8][9]

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1 Ursachen des PANS-Syndroms

Eine Forschergruppe der Standford University, University of Buffalo und der University of South Florida erforscht das PANS-Syndrom zusammen mit dem staatlichen NIMH Institut (USA) seit einigen Jahren. An der Universitätsmedizin der Stanford University gibt es die weltweit erste Spezialabteilung für PANS-Patienten. Das führende Forschungskonsortium in den USA geht klar von einer erblichen Empfänglichkeit für das Syndrom aus, zu der ein Auslöser in Form einer akuten Infektionskrankheit durch Bakterien bzw. Viren (bspw. Streptokokken, Mykoplasmen, Borrelien) oder durch andere Entzündungen kommen muss, damit das PANS-Syndrom - in der Regel in Kindheit oder Jugend - ausbrechen kann.[10] Stand der Forschung ist, dass bei PANS autoimmune Attacken auf Strukturen des Gehirns (insbesondere im Bereich der so genannten Basalganglien) Hirnfunktionsstörungen verursachen. Auch andere Teile des zentralen Nervensystems sowie die Leber, die Blase und andere Organe können betroffen sein.[11][12] In der Folge kommt es zu Verhaltensänderungen und Störungen der Motorik (Hyperkinesien oder Tics) und/oder zu teilweise sehr schweren Denkstörungen sowie Zwangssymptomen, jeweils mit fulminantem Beginn beim ersten Schub.[13] Hinzu kommen viele weitere potentielle neurologische Symptome, die unbehandelt chronifizieren, lebenslang persistieren und im Erwachsenenalter eskalieren können.[14]

1.1 Untergruppe PANDAS

Das PANS-Syndrom und seine Untergruppen.

Als PANDAS (Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections) werden nur jene Fälle bezeichnet, die durch Infektionen mit einer speziellen Subgruppe von Streptokokken verursacht werden.[15] Aus forschungshistorischen Gründen wird PANDAS weiterhin separat erwähnt und teils noch separat erforscht, obwohl längst klar ist, dass auch andere Erreger (PITANDS) oder metabolische Vorfälle die Anlage zu PANS aktivieren und die Krankheit auslösen können. Es ist damit zu rechnen, dass PANS und PANDAS mit der Zeit zu Synonymen werden, spätestens wenn die einflussreiche PANDAS-Entdeckerin und Streptokokken-Expertin Susan Swedo vom staatlichen "National Institute of Mental Health" (USA) in den Ruhestand geht.

2 Verlauf des PANS-Syndroms

PANS-Syndrom Verlauf (Typ I)

Die Leitsymptome (immer mit blitzartigem Beginn beim ersten Schub)[16] entsprechen dem Bild einer Störung der Funktionen im Bereich der Basalganglien.[17][18][19] Maßgeblich ist neben der typischen Symptomkonstellation die Familienanamnese, vor allem aber ein rasanter Beginn im Kindes- und Jugendalter (manchmal binnen Minuten) in enger zeitlicher Nähe zu einer Infektion oder anderen Aktivierung des Immunsystems. Ein anfangs schwankender und schubweiser Verlauf ist üblich, bei Chronifizierung im Erwachsenenalter kommt es bisweilen zu Eskalationen und bleibenden Schäden größeren Ausmaßes. Die Forschung konzentriert sich derzeit darauf, PANS beim ersten Schub antibiotisch bzw. antiinflammatorisch (entzündungshemmend) einzufangen, um eine unbehandelbare Eskalation bei erwachsenen Patienten zu vermeiden.[20][21]

Generell gibt es drei Verläufe:[22][23]

  • Hochakuter Beginn, Schübe in Kindheit- und Jugend, zeitweise Remission (bis zu Jahren), erneuter hochakuter Beginn mit chronisch-fortschreitendem Verlauf im Erwachsenenalter (Typ I)
  • Hochakuter Beginn mit chronisch-fortschreitendem Verlauf (Typ II)
  • Ausheilung nach hochakuten Schüben durch immunologische oder antientzündliche Behandlung mit Residualsymptomatik (Typ III)
  • Spontanremissiver Verlauf: Ausheilen nach einem der wenigen hochakuten Schüben bei Patienten < 21 Jahre (Typ IV)

3 Symptome des PANS-Syndroms

Diagnostisch richtungsweisend sind gemäß den PPN PANS Diagnoseleitlinien (2017) die folgend genannten Symptom-Cluster, wobei nicht alle diese bei jedem Patienten auftreten müssen.

3.1 Leitsymptome

Mindestens zwei blitzartig während oder nach einer Infektions- oder Autoimmunerkrankung einsetzende Krankheitszeichen aus folgenden Symptomkomplexen sind für die Diagnose PANS zwingend:

  • Denkstörungen und Verhaltensauffälligkeiten aus dem Zwangsspektrum (nicht psychisch bedingt)
  • Tics und/oder Hyperkinesien (nicht psychisch bedingt)
  • Angst und Panik (nicht psychisch bedingt)
  • Essstörungen (nicht psychisch bedingt)

3.2 Weitere Symptome

Hinzu kommen müssen mindestens zwei weitere Symptome aus der folgenden Aufzählung, die ebenso schlagartig einsetzen müssen:

  • Emotionale Labilität
  • Reizbarkeit, Aggression und/oder der Situation unangemessenes Verhalten
  • Sensorische Überempfindlichkeit (z. B. gegen Licht, Geräusche, Berührungen, Menschenmengen, etc.)
  • Verschlechterung oder Zerfall der Handschrift[24]
  • Rückentwicklung in der Verhaltensentwicklung/Reife (bei Kindern und Jugendlichen)
  • Albträume
  • Verschlechterung der Schul-, Studien- bzw. Arbeitsleistungen
  • Verlust mathematischer Fähigkeiten
  • Störungen der Konzentrationsfähigkeit (teils markant)
  • Vergesslichkeit
  • Kryptische dermatologische Symptome (allergieähnlich, sowohl vom Sofort- wie auch vom Spättyp, passagere Hautveränderungen diverser Art)
  • Petechien (Einblutungen in den Gaumen)[25]
  • Kryptische ophtalmologische Symptome (allergieähnliche Erscheinungen, Veränderungen des Glaskörpers, et al.)
  • Muskel- und/ oder Gelenkschmerzen
  • Herzrhythmusstörungen
  • Neigung zu Kopfschmerzen
  • Ein gestörtes Verhältnis zur Nahrungsaufnahme
  • Depression
  • Wutanfälle
  • Halluzinationen (selten)
  • Sensorische und/oder motorische Auffälligkeiten verschiedener Art
  • Schlafstörungen (ggf. auch Umkehrung des Tag-/Nachtrhythmus) sowie Störungen des REM-Schlafes (Schenck-Syndrom)[26][27]
  • Enuresis (Bettnässen) und/oder eine Änderung in der Häufigkeit/Dringlichkeit des Wasserlassens, u. ä.
  • Weitere vielfältige neurologische und psychiatrische Auffälligkeiten[28]
  • Trennungsängste
  • Beeinträchtigung der kognitiven Leistungsfähigkeit (bei Jugendlichen meist mild und noch reversibel)
  • Abbau grundlegender kognitiver Fähigkeiten (leichte “Verdummung”, jedoch nur im Langzeitverlauf, meist irreversibel)
  • Rückgang oder Verlust des Geruchssinns (nur im Langzeitverlauf)
  • Amnesien (d. h. Gedächtnisprobleme, auch partiell)
  • Abnorme Leberenzymwerte
  • Kryptische Leberfunktionsstörungen
  • Kryptische Organfehlfunktionen (manchmal passager)
  • Kryptische Veränderungen im Eisenstoffwechsel, Differentialblutbild sowie im Bereich selten im Standardlabor gemessener direkter und indirekter Entzündungsparameter
  • Veränderungen im Serotonin-Kynureninmetabolismus mit intrinsischer Bildung neurotoxischer Substanzen[29][30][31]
  • Paradoxe und unvorhersehbare Reaktionen auf manche Medikamente (auch topisch anzuwendende), die Züge eines Zytokinsturm-ähnlichen oder allergieverwandten Bildes zeigen
  • Passagere mikrovaskuläre Schädigungen[32]
  • Hyperadrenerge Zustände

4 Behandlung des PANS-Syndroms

Seit Juli 2017 gibt es Behandlungsleitlinien für das PANS-Syndrom. Diese umfassen:[33]

Schwellung eines Hirnareals vor und nach einer immunologischen Behandlung eines PANS-Patienten.
  • Neurologische und psychiatrische Behandlungen
  • Immunologische und antientzündliche Behandlungen
  • Antibiotische und infektionsverhindernde Therapien

Chronifizierte Fälle im Erwachsenenalter können (Stand 2017) meist nur symptomatisch behandelt werden, da nach Jahren der Erkrankung Regelkreise im Gehirn dauerhaft geschädigt sein können. Die Forschung in diesem Bereich dauert an.

4.1 Medizinische Therapiestrategien

Die Behandlung erfolgt (Stand März 2018) nach den PPN PANS Guidelines von 2017. Die Forschung hat vor allem das Management der ersten Episode im Fokus, um chronische Verläufe zu verhindern. So wird bei frisch Erkrankten an PANS-Zentren in den USA versucht, Erkrankung so früh wie möglich durch eine Therapie der auslösenden Infektion einzufangen, da chronische Fälle, vor allem jene im Erwachsenenalter, als gegenwärtig als nicht ursächlich behandelbar gelten.

Das "National Institute of Mental Health" und die "PANS Consortium" Forschungsgruppe empfiehlt als Behandlungsoptionen zudem immunbasierte[34][35][36][37] Therapien, Behandlungen mit spezifischen Entzündungs- und Allergiehemmern (nichtsteroidale Substanzen sowie H1-Blocker)[38] und antibiotische Kuren.[39]

Chronische Verläufe, vor allem bei erwachsenen Patienten können derzeit ausschließlich symptomatisch, vor allem mit psychotropen, entzündungshemmenden (nichtsteroidale COX-Hemmer sowie hirngängige H1-Blocker) und neuroprotektiven Medikamenten behandelt werden, oft als off-label Medikation. Klassische Psychopharmaka (vor allem SSRI) werden, anders als bei psychisch Erkrankten, von PANS-Patienten oft schlecht vertragen und zeigen nur eine geringe Wirksamkeit bei dieser speziellen Gruppe von Patienten (Calaprice, 2018).[40][41][42][43][44]

4.2 PANS und Impfungen

Aufgrund der aktuellen Studienlage spielen Stimulationen spezifischer Teile des Immunsystems durch Erreger oder metabolische Prozesse bei genetisch vorbelasteten Patienten die entscheidende Rolle für den Ausbruch des PANS-Syndroms. Auslösungen von PANS durch Impfungen sind hingegen unbekannt und wenig wahrscheinlich, da eine epidemiologische Studie ebenso wie die Beobachtung im klinischen Alltag dagegen sprechen. PANS-Patienten wird von den Experten (s. Swedo, Murphy, et al.) sogar explizit empfohlen, sich impfen zu lassen, um neue Schübe durch Infektionen zu vermeiden. Gäbe es einen auslösenden Zusammenhang zwischen Impfungen und PANS, wäre dieser somit inzwischen längst aufgefallen. Die Forscher der internationalen PANS-Arbeitsgruppe sind zudem unverdächtig hinsichtlich etwaiger Beziehungen zur Pharmalobby. Vielmehr ist die PANS-Forschung bislang stark unterfinanziert, weil die Patienten auch nach der PANS-Behandlungsguideline (2017) durchweg mit "alten", also nicht mehr patentgeschützten Wirkstoffen behandelt werden.

5 Forscher

Es liegen zahlreiche Studien für PANDAS seit den 1990ern vor, für PANS seit 2012. In 2017 wurde durch eine epidemiologische Studie, die zwischen 2012 und 2017 an knapp tausend Patienten durchgeführt wurde, eine neue Klarheit in den klinischen Alltag eingebracht und PANS umfassend erfasst. Diese Erkenntnisse wurden durch die ersten Behandlungsleitlinien im Sommer 2017 ergänzt. Führend in der Erforschung sind die Stanford University, das Pandas Network (Menlo Park, Kalifornien), die University at Buffalo (Buffalo, New York) und die Departments of Pediatrics and Psychiatry der University of South Florida (St. Petersburg, Florida). Die leitenden Forscher, die sich "PANS Consortium" nennen, sind:

  • Kiki Chang, MD (Stanford University School of Medicine): Professor of Psychiatry & Behavioral Sciences
  • Michael Cooperstock, MD, MPH (University of Missouri School of Medicine): Pediatrics Infectious Diseases
  • Jim Crowley, PhD (University of North Carolina School of Medicine): Research Assistant Professor of Genetics
  • Madeleine Cunningham, PhD (University of Oklahoma College of Medicine): Professor of Microbiology & Immunology
  • Jennifer Frankovich, MD (Stanford University School of Medicine): Clinical Professor of Pediatric Rheumatology
  • Mady Hornig, MD, MA (Columbia University, Mailman School of Public Health): Professor of Epidemiology
  • Elizabeth Latimer, MD (Latimer Neurology Center): Pediatric & Agdolescent Neurology
  • Tanya Murphy, MD (University of South Florida): Professor of Pediatrics & Psychiatry
  • Mark Pasternack, MD (Massachusetts General Hospital): Associate Professor of Pediatrics Infectious Disease
  • Susan Swedo, MD (National Institute of Mental Health): Chief Pediatrics & Developmental Science Branch
  • Margo Thienemann, MD (Stanford University School of Medicine): Clinical Professor of Psychiatry & Behavioral Sciences
  • Jolan Walter, MD (Massachusetts General Hospital): Assistant Professor of Pediatrics Allergy & Immunology
  • Kyle Williams, MD (Massachusetts General Hospital): Instructor in Psychiatry
  • Michael Jenike, MD (Harvard University): im Ruhestand

6 Internetlinks

7 Multimedia

8 Einzelnachweise

  1. ↑ PANS Physicians Network, Guidelines (2017)
  2. ↑ Tanya K. Murphy u.a. (2017): A Survey of Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome Characteristics and Course. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. Jan 17, doi:10.1089/cap.2016.0105
  3. ↑ FAQ (englisch) - Webseite der Universitätsmedizin der Stanford Universty
  4. ↑ Fornaro, Michele et al.: Obsessive-compulsive disorder and related disorders: a comprehensive survey. In: Annals of General Psychiatry, 2009
  5. ↑ Andrew Mitelman: Treatment & Further Research into PANDAS/PANS. In: What is PANDAS. Massachusetts General Hospital OCD and Rilated Disorders Program, 2012.
  6. ↑ Janice Wood, John M. Grohol: New Syndrome Expands on Possible Causs of Sudden Onset OCD in Kids. 2012.
  7. ↑ S. Jeff: Can an infection suddenly cause OCD? Harvard Health Publication, Feb. 2012
  8. ↑ Moretto, Germana, Pasquini Massimo, et al.: What every psychiatrist should know about PANDAS: a review. Department of Psychiatric Sciences and Psychological Medicine, „Sapienza“ University of Rome. In: Clinical Practice and Epidemiology in Mental Health, 2008.
  9. ↑ I. Cabo López, P.J. García Ruiz Espiga, A. Herranz Bárcenas, I. Bustamante de Garnica: PANDAS: adult variant. In: Neurologia, 2010 Jan-Feb, 25(1), S. 63–65.
  10. ↑ Frankovich J, Thienemann M, Rana S, Chang K.: Five youth with pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome of differing etiologies. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2015 Feb;25(1):31-7
  11. ↑ B Maini, M Bathla, GS Dhanjal et al.: Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders after streptococcus infection. In: Indian J Psychiatry, 2012 Oct, 54(4), S. 375–377
  12. ↑ Dan J. Stein: Obsessive-compulsive disorder. In: The Lancet", Vol 360, 3. August 2002
  13. ↑ Swedo, Leonard, Rapoport: The Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated With Streptococcal Infection (PANDAS) Subgroup: Separating Fact From Fiction. In: Pediatrics, Vol. 113, April 2004
  14. ↑ Tanya K. Murphy unter dem Titel "A Survey of Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome Characteristics and Course. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology" (January 2017, doi:10.1089/cap.2016.0105)
  15. ↑ National Institute of Mental Health: Information about PANDAS
  16. ↑ Jeff Szymanski: Can an infection suddenly cause OCD? Harvard University (Harvard Medical School) Abgerufen am 7. Juni 2014
  17. ↑ B Maini, M Bathla, GS Dhanjal et al.: Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders after streptococcus infection. In: Indian J Psychiatry, 2012 Oct, 54(4), S. 375–377
  18. ↑ Swedo, Leonard, Rapoport: The Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated With Streptococcal Infection (PANDAS) Subgroup: Separating Fact From Fiction. In: Pediatrics, Vol. 113, April 2004
  19. ↑ Murphy TK, Patel PD, McGuire JF, et al.: Characterization of the pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome phenotype. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2015 Feb;25(1):14-25
  20. ↑ Tanya K. Murphy unter dem Titel "A Survey of Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome Characteristics and Course. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology" (January 2017, doi:10.1089/cap.2016.0105)
  21. ↑ Andrew Mitelman: Treatment & Further Research into PANDAS/PANS. In: What is PANDAS". Massachusetts General Hospital OCD and Rilated Disorders Program, 2012.
  22. ↑ [Frankovich Jennifer, Swedo Susan, Murphy Tanya u.a.: Overview of Treatment of Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome. Special Issue of Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, Juli 2017]
  23. ↑ PANS/PANDAS Physicians Network
  24. ↑ Michael Jenike: "Sudden and Severe Onset OCD (PANS/PANDAS) - Practical Advice for Practitioners and Parents"
  25. ↑ Mahony, T; Sidel, D; Gans, H; Frankovich, J.; et al.: Palatal Petechiae in the Absence of Group A Streptococcus in Pediatric Patients with Acute-Onset Neuropsychiatric Deterioration: A Cohort Study. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2017 Apr 7th
  26. ↑ Finn E. Somnier: "Autoimmune encephalitis - History & current knowledge". Department of Clinical Biochemistry, Immunology and Genetics, Staten’s Serum Institute, Copenhagen, Denmark. 24 June 2013. S. 31ff. [1] (PDF; 3,1 MB) Quelle, abgerufen am 19. August 2013.
  27. ↑ PANS Diagnostic Guidelines: Somatic Signs and Symptoms including sleep disturbances, enuresis, or urinary frequency. PANDAS Physicians Network. [2]
  28. ↑ Adam B. Lewin, Eric A. Storch, P. Jane Mutch, Tanya K. Murphy: Neurocognitive Functioning in Youth With Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated With Streptococcus. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences 2011;23:391-398
  29. ↑ P. J. Hoekstra, G. M. Anderson, P. W. Troost: Plasma kynurenine and related measures in tic disorder patients. In: Eur Child Adolesc Psychiatry. 16 Suppl 1, 2007
  30. ↑ Brian Campbell, Erik Charych, Anna Lee, Thomas Möller: Kynurenines in CNS disease: regulation byinflammatory cytokines. In: Frontiers in Neuroscience. Neuroendocrine Science. Vol. 8, 2014
  31. ↑ Gregory Oxenkrug: Metabolic syndrome, age-associated neuroendocrine disorders, and dysregulation of tryptophan - kynurenine metabolism. In: Ann. N.Y. Ac. Sc., New York, 2010
  32. ↑ Mahony, Sidel, Gans et al.: Palatal Petechiae in the Absence of Group A Streptococcus in Pediatric Patients with Acute-Onset Neuropsychiatric Deterioration: A Cohort Study. JChild Adolesc Psychopharmacol. 2017 Sep;27(7):660-666. doi: 10.1089/cap.2016.0153. Epub 2017
  33. ↑ Thienemann Margo, Murphy Tanya, Leckman James, Shaw Richard, Williams Kyle, Kapphahn Cynthia, Frankovich Jennifer, Geller Daniel, Bernstein Gail, Chang Kiki, Elia Josephine, and Swedo Susan u.a.: Clinical Management of Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome: Part I-III, 2017
  34. ↑ intramural.nimh.nih.gov
  35. ↑ intramural.nimh.nih.gov (PDF; 94 kB)
  36. ↑ Susan J Perlmutter, Susan F Leitman, Marjorie A Garvey: "Therapeutic plasma exchange and intravenous immunoglobulin for obsessive-compulsive disorder and tic disorders in childhood". (PDF; 103 kB)
  37. ↑ news-medical.net
  38. ↑ Calaprice D., Tona J., Murphy T.K.: Treatment of Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Disorder in a Large Survey Population. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2018 Mar;28(2):92-103. doi: 10.1089/cap.2017.0101
  39. ↑ intramural.nimh.nih.gov (PDF; 137 kB)
  40. ↑ Thienemann M, Murphy T, Leckman J, Shaw R, Williams K, Kapphahn C, Frankovich J, Geller D, Bernstein G, Chang K, Elia J, Swedo S: Clinical Management of Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome: Part I–Psychiatric and Behavioral Interventions. J Child Adolesc Psychopharmacol, geplant 2017, ggw. in Peer Rv.
  41. ↑ Brown K., Frankovich J., Thienemann, M. et al.: Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome Response to Oral Corticosteroid Bursts: An Observational Study of Patients in an Academic Community-Based PANS Clinic. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2017 Sep;27(7):629-639. doi: 10.1089/cap.2016.0139
  42. ↑ Frankovich J, Swedo SE, Hernandez J, Dale R, Agalliu D, Williams K, Daines M, Hornig M, Chugani H, Sanger T, Muscal E, Pasternack M, Cooperstock M, Gans H, Zhang Y, Cunningham M, Bromberg R, Willet T, Bernstein G, Brown K, Farhadian B, Chang K, Geller D, Sherr J, Shaw R, Murphy T, Thienemann M: Clinical Management of Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome Part II - Use of Immunomodulatory Therapies. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2017
  43. ↑ Cooperstock M, Murphy TK, Pasternack M, Swedo SE: Clinical Management of Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS): Part III- Treatment and Prevention of Infections. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2017
  44. ↑ Sofia Sigra, Eva Hesselmark, Susanne Bejerot: Treatment of PANDAS and PANS: a systematic review. Neuroscience & Biobehavioral Reviews Volume 86, March 2018
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