SD208
SD208 ist ein experimentelles antifibrotisches Medikament.
Inhaltsverzeichnis
- 1 Entdeckung
- 2 Wirkmechanismus
- 3 Tiermodelle
- 3.1 Lungenfibrose durch Bleomycin, Ratte
- 3.2 Lungenfibrose durch TGF beta Gentransfektion intratracheal, Ratte
- 3.3 Pulmonale Hypertonie durch Monocrotalin
- 3.4 Glattmuskelhypertrophie der Bronchiolen, Ovalbuminaerosolappilkation bzw. TGF beta Stimulationen humaner Glattmuskulatur
- 3.5 Sklerodermie, humane Fibroblaten
- 3.6 Tumorbiologie, Pankreaskarzinom auf SCID Maus
- 3.7 Tumorbiologie, Gliom (Maus SMA560, human LN308), mit Tumorimmunität
- 3.8 Tumorbiologie, Mammakarzinom, Maus
- 3.9 Tumorbiologie, Myelom, Beeiflussung des Stromas
- 3.10 Tumorbiologie, Myelodysplastisches Syndrom, Stroma, endogenes smad2
- 3.11 Renin-Angiotensin-System, Hypertonie, kardiales Remodeling nach Myokardinfarkt
- 4 Humanmedizin
- 5 Ausblick
- 6 Bitte beachten
- 7 Einzelnachweise
- 8 Andere Lexika
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1 Entdeckung
SD208 wurde als Inhibitor der ALK5 Rezeptorkinase entwickelt. IC50 48 nM, oraler und intravenöser Applikationsweg. ALK4 wird ebenfalls inhibiert. Strukturfomel in. [1]
2 Wirkmechanismus
Für diese Substanz liegen Transkriptomuntersuchungen vor, an mit TGF beta stimulierten Fibroblasten,[1] an Gesamtlungen, [2] an Pankreaskarzinomzellen, [3] an in vivo Hepatozyten unter physiologischen Ruhebedingungen [4] und an Zellen des myelodysplastischen Syndroms.[5] Es werden mehr als 1000 Proteine signifikant beeinflusst.
3 Tiermodelle
3.1 Lungenfibrose durch Bleomycin, Ratte
Es werden weniger Myofibroblasten gebildet, es wird weniger Kollagen abgelagert. [1]
3.2 Lungenfibrose durch TGF beta Gentransfektion intratracheal, Ratte
SD208 hemmt sowohl die Initiation der Fibrose als auch deren weitere Progression, auch wenn die Substanz ersp spät gegeben wird.[2]
3.3 Pulmonale Hypertonie durch Monocrotalin
Durch Endothelschädigung erfolgt ein Remodeling der Lungengefäße, die Media der Arteriolen hypertrophiert durch Proliferation der glatten Muskelzellen. Der Gefäßwiderstand steigt, es entwickeln sich Lungenhochdruch und Rechtsherzversagen. Diese Reaktionssequenz wird durch SD208 günstig beeinflusst.[6]
3.4 Glattmuskelhypertrophie der Bronchiolen, Ovalbuminaerosolappilkation bzw. TGF beta Stimulationen humaner Glattmuskulatur
Keine überzeugenden Effekte der Substanz.[7][8]
3.5 Sklerodermie, humane Fibroblaten
Hier zeigen sich weniger Wirkungen als gewünscht. Der myofibroblastenähnliche Phänotyp wird nicht modifiziert, wenngleich die exp. Kollagengelkontraktion reduziert werden kann. Es wird weniger Kollagen I exprimiert.[9]
3.6 Tumorbiologie, Pankreaskarzinom auf SCID Maus
Das Primärtumorwachstum und die Metastasierung werden reduziert. Die Effekte sind ohne spezifische Tumorimmunität nachweisbar (immundefiziente SCID Maus).[3]
3.7 Tumorbiologie, Gliom (Maus SMA560, human LN308), mit Tumorimmunität
Gehemmt werden Migration/Invasion, und Gesamtüberlebenszeit. Der Tumor wird von NK-Zellen, CD8-T-Zellen und Makrophagen infiltriert, hier sind onkolytische Effekte zu vermuten. Gliome bilden viel TGF beta, welcher lokal und systemisch immunsuppressiv wirkt.[10]
3.8 Tumorbiologie, Mammakarzinom, Maus
Gehemmt werden Tumorgröße, Epithelio-mesenchymale Transition, Primärtumorwachstum (nicht antiprolifertiv wirkend), Metastasierung. Im Tumor werden eosinophile Infiltrate beobachtet, eine Tumorregression erfolgt in Nacktmäusen nicht (da diese immundefizient sind). Hier werden also immunbedingte Tumorregression und Abschwächung der mesenchymalen Eigenschaften (metastasierungsfähigkeit) gesehen. [4]
3.9 Tumorbiologie, Myelom, Beeiflussung des Stromas
Die Bindung von Myelomzellen an Stromazellen des Knochenmarkes induziert dort die Bildung von TGF beta. Dieser wiederum induziert die Bildung von Interleukin 6 (über smad 2/3) und VEGF (über HIF1alpha). Diese Substanzen sind aktive Wachstumsfaktoren für Myelomzellen. SD208 hemmt beide Signaltransduktionswege, wobei unklar ist, wie die HIF1alpha Aktivierung erfolgen könnte. [11]
3.10 Tumorbiologie, Myelodysplastisches Syndrom, Stroma, endogenes smad2
MDS Zellen bilden vermehrt smad2 (Signaltransduktionkomponente zwischen ALK5 Rezeptorkinase und Genregulation); sie sind somit hyperreagibel auf TGF beta. SD208 hebt die Proliferationshemmung durch TGF beta auf; in einem Transfektionsmodell eine hepatischen TGF beta Bildung mit systemischer Wirkung führt SD208 zur effizienteren Erythropoiese und Verringerung der Knochenmarkfibrosierung. [5]
3.11 Renin-Angiotensin-System, Hypertonie, kardiales Remodeling nach Myokardinfarkt
TGF beta wird im Myokardinfarktmodell vermehrt exprimiert. TGF beta induziert Angiotensin und Angiotensin induziert TGF beta. SD208 unterbricht diesen circulus vitiosus und hemmt die Bildung aller Systemkomponenten; TGF beta, Angiotensinogen, ACE, Angiotensin Rezeptor AT1, Angiotensin converting Enzyme ACE und die Plasma-Renin-Aktivität. Die Signaltransduktionskomponente TAK1 ( ... zur p38MAPK) wird ebenfalls inhibiert. In der Folge wird weniger Kollagen im Herzen abgelagert, das Herzgewicht steigt nicht so deutlich an, und der systemische Blutdruck wird gesenkt.[12]
4 Humanmedizin
Die oral verabreichbare Substanz wird klinisch entwickelt.
5 Ausblick
Diese Substanz wurde in extrem interessanten biologischen Modellen erprobt, die nahezu das gesamte Spektrum der TGF beta Wirkungen betreffen. Wesentliche Aspekte sind die durch die jeweilge Krankheit verursachte überregional wirksame TGF beta Produktion mit Auswirkungen auf unabhängige Gewebe wie das Immunsystem oder das Knochenmarksstroma, welche pathologisch mitreagieren und Krankheitsmanifestationen unterstützen. Das Prinzip der Mesenchymalisierung führt zur primitiven Fibrosereaktion dort wo das TGF System lokal aktiviert ist, im Tumor zur Desmoplasie und gleichermaßen zur Matrixinvasion, Migration und schließlich zur Metastasierung ursprünglich epithelialer Zellen. Durch Beeinflussung der Genexpression verschiedenster Peptidhormone werden Myriaden von Wirkungen vermittelt wie Angiogenese durch VEGF, Fibrose durch CTGF, Hypertonie durch Angiotensin, Zellwachstum durch PDGF und Interleukin 6, Immunsuppression durch Zytokinmodulation.
6 Bitte beachten
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7 Einzelnachweise
- ↑ 1,0 1,1 1,2 Kapoun AM. et al., Transforming growth factor-beta receptor type 1 (TGFbetaRI) kinase activity but not p38 activation is required for TGFbetaRI-induced myofibroblast differentiation and profibrotic gene expression. Mol Pharmacol 70(2):518-31 (2006) PMID 16707625
- ↑ 2,0 2,1 Smith LL. et al., Heart rate recovery after exercise: a predictor of ventricular fibrillation susceptibility after myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 288(4):H1763-9 (2005) PMID 15563535
- ↑ 3,0 3,1 Gaspar NJ. et al., Inhibition of transforming growth factor beta signaling reduces pancreatic adenocarcinoma growth and invasiveness. Mol Pharmacol 72(1):152-61 (2007) PMID 17400764
- ↑ 4,0 4,1 Ge R. et al., Inhibition of growth and metastasis of mouse mammary carcinoma by selective inhibitor of transforming growth factor-beta type I receptor kinase in vivo. Clin Cancer Res 12(14 Pt 1):4315-30 (2006) PMID 16857807
- ↑ 5,0 5,1 Zhou L. et al., Inhibition of the TGF-beta receptor I kinase promotes hematopoiesis in MDS. Blood 112(8):3434-43 (2008) PMID 18474728
- ↑ Zaiman AL. et al., Role of the TGF-beta/Alk5 signaling pathway in monocrotaline-induced pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 177(8):896-905 (2008) PMID 18202349
- ↑ Leung SY. et al., Effect of transforming growth factor-beta receptor I kinase inhibitor 2,4-disubstituted pteridine (SD-208) in chronic allergic airway inflammation and remodeling. J Pharmacol Exp Ther 319(2):586-94 (2006) PMID 16888081
- ↑ Xie S. et al., Mechanisms of induction of airway smooth muscle hyperplasia by transforming growth factor-beta. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 293(1):L245-53 (2007) PMID 17468136
- ↑ Chen Y. et al., Contribution of activin receptor-like kinase 5 (transforming growth factor beta receptor type I) signaling to the fibrotic phenotype of scleroderma fibroblasts. Arthritis Rheum 54(4):1309-16 (2006) PMID 16575856
- ↑ Uhl M. et al., SD-208, a novel transforming growth factor beta receptor I kinase inhibitor, inhibits growth and invasiveness and enhances immunogenicity of murine and human glioma cells in vitro and in vivo. Cancer Res 64(21):7954-61 (2004) PMID 15520202
- ↑ Hayashi T. et al., Transforming growth factor beta receptor I kinase inhibitor down-regulates cytokine secretion and multiple myeloma cell growth in the bone marrow microenvironment. Clin Cancer Res 10(22):7540-6 (2004) PMID 15569984
- ↑ Ellmers LJ. et al., Transforming growth factor-beta blockade down-regulates the renin-angiotensin system and modifies cardiac remodeling after myocardial infarction. Endocrinology 149(11):5828-34 (2008) PMID 18653707
8 Andere Lexika
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Autor: groth Ossip groth
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